PXR рецепторы

0
231
views
PXR receptor

 PXR является ядерным рецептором , основная функция которого заключается в том, чтобы ощущать присутствие посторонних токсических веществ и в ответ регулировать экспрессию белков, участвующих в детоксикации и выведения этих веществ из организма.

PXR принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов, членами которого являются транскрипционные факторы, характеризующиеся лиганд-связывающим доменом и ДНК-связывающим доменом . PXR является регулятором транскрипции гена CYP3A4 цитохрома P450 , связывающегося с элементом ответа промотора CYP3A4 в виде гетеродимера с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты RXR . 

PXR активируется большим числом эндогенных и экзогенных химических веществ , в том числе стероидов (например, прогестерон , Антибиотики — рифампицин и тд). В отличие от других НР, которые селективно взаимодействуют со своими физиологическими лигандами, лиганды PXR структурно разнообразны и включают рецептурные препараты, растительные лекарственные средства, пищевые добавки, загрязнители окружающей среды и эндобиотики. Действительно, выяснение трехмерной структуры лиганд-связывающего домена PXR (LBD) показало, что он имеет большую сферическую полость, связывающую лиганд, которая позволяет ему взаимодействовать с широким спектром гидрофобных химических веществ.

Как и другие типы ядерных рецепторов при активации он образует гетеродимер с ретиноидным X рецептором и связывается с элементами гормонального ответа на ДНК, который вызывает экспрессию продуктов гена.

Кетоконазол является примером одного из относительно немногих известных антагонистов PXR.

Одной из основных целей активации PXR является индукция CYP3A4 , важного окислительного фермента, который отвечает за метаболизм многих лекарств. Кроме того, PXR up регулирует экспрессию ферментов (например, глутатион-S-трансфераза).

Pxr- нулевые модели мыши

Две Pxr- нулевые мышиные модели были созданы с использованием стратегий разрушения гена Pxr мыши. У мышей с нулевым Pxr не было никаких явных фенотипических отклонений, и обширный биохимический анализ не выявил каких-либо существенных различий в уровнях сывороточного холестерина, триглицеридов, глюкозы или печеночных ферментов. Кроме того, Pxr- нулевые мыши развивались и размножались нормально. Эти данные предполагают, что PXR не является необходимым для развития мыши или физиологического гомеостаза. Однако, как и ожидалось, мыши Pxr-null не реагировали на лиганды PXR. Гены-мишени PXR печени были сильно индуцированы у мышей дикого типа, но не индуцированы у мышей с нулевым Pxr. Таким образом, Pxr- нулевая мышь была подтверждена как надежная модель для идентификации PXR-зависимых сигнальных путей.

PXR-модели гуманизированных мышей

Основной причиной генерации PXR-гуманизированной мышиной модели являются заметные видовые различия в ответ на PXR-лиганды. Препараты, такие как рифампицин, активируют PXR человека, но являются слабыми активаторами PXR крысы и мыши. Молекулярной основой для видовых различий в ответ на лиганды PXR, вероятно, является аминокислотное различие в LBD. 

PXR высоко экспрессируется в печени и кишечнике человека. Активация PXR приводит к множественным клиническим ответам. Напротив, активация PXR может защищать от воспалительных заболеваний кишечника и защищать от холестаза посредством регуляции гомеостаза желчных кислот.

Наиболее распространенным клиническим проявлением активации PXR является взаимодействие лекарств и лекарств. 

Кроме того, накопленные данные свидетельствуют о том, что PXR участвует в метаболизме глюкозы, липидов и желчных кислот. Кроме того, было задокументировано, что PXR как индуцирует, так и подавляет экспрессию многочисленных транскриптов печени. В последнем отчете показано, что PXR активирует 164 гена, но снижает экспрессию 334 генов в первичных гепатоцитах человека. Мышиный PXR (mPXR) был впервые идентифицирован в 1998 году. 

Человеческий PXR (hPXR) является продуктом гена NR1I2 , который находится на хромосоме 3, локус 3q11 – q13.3. Рецептор прегнана X в основном экспрессируется в печени, кишечнике и, в меньшей степени, в почках.

Ядерная локализация человеческого PXR была обнаружена в клеточных линиях, полученных из опухолей млекопитающих. 

Рецептор прегнана X первоначально был охарактеризован как ключевой фактор транскрипции, который активирует печеночные гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие лекарства, и переносчики оттока лекарств. Как и другие NR, PXR нуждается в коактиваторах и  для его транскрипционной активности. 

Зверобой — растительное лекарственное средство, используемое на протяжении веков, начиная с древних греков, в лечебных целях при лечении психических расстройств и нервных болей. Сегодня зверобой широко используется для лечения депрессии, тревоги и нарушений сна.  Однако у пациентов с трансплантацией органов, использующих зверобой, пересадка органов не удалась. Дальнейшие исследования показали, что зверобой содержит множество лигандов PXR. 

Было предложено, что активация PXR снижает синтез желчных кислот посредством подавления CYP7A1, а также ускоряет метаболизм и выведение желчных кислот за счет активизации метаболических ферментов и переносчиков.

Линии Pxr -null и PXR-гуманизированных мышей служат ценными моделями in vivo для исследований на PXR. Новая информация, такая как целевая генная сеть, контролируемая PXR, и видовые различия в ответе на лиганды PXR были получены с использованием этих моделей. PXR является центральным звеном лекарственного взаимодействия и может играть роль в витамине D, желчной кислоте и гомеостаз стероидных гормонов, стеатоз печени. 

Обычно для определения того, является ли соединение агонистом PXR, можно использовать анализы PXR-репортеров на основе клеток или первичные культивируемые гепатоциты человека. Однако идентификация агонистов PXR в растительных лекарственных средствах остается проблематичной. В дополнение к агонистам PXR, исследования антагонистов PXR также станут важными, так как они могут быть полезны для предотвращения опосредованных PXR лекарственных взаимодействий или нарушений гормонального и витаминного гомеостаза.

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here

девятнадцать − десять =