Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR)

0
211
views
mTOR Cell

Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) иногда также называют механистической мишенью рапамицина и белка, связывающего FK506 и белка 12-рапамицин-ассоциированного белка 1 (FRAP1), является киназой, которая у человека кодируется геном MTOR. mTOR является членом семейства протеинкиназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой.

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух отдельных белковых комплексов, mTOR complex 1 и mTOR complex 2, которые регулируют различные клеточные процессы. В частности, в качестве основного компонента обоих комплексов mTOR действует как серин / треонин протеинкиназа, которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток, подвижность клеток, выживание клеток, синтез белков, аутофагию и транскрипцию. В качестве основного компонента mTORC2, mTOR также функционирует как тирозин протеинкиназа, которая способствует активации рецепторов инсулина и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1. mTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета.

История открытия mTOR

Исследование TOR началось в 1960-х годах с экспедиции на остров Пасхи (известный жителям острова как Rapa Nui) с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал обнаружил небольшую молекулу из почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus, которую он очистил и о которой первоначально сообщалось, что она обладает сильной противогрибковой активностью. Он правильно назвал ее рапамицином, отметив его первоначальный источник и активность (Sehgal et al., 1975). Однако раннее тестирование показало, что рапамицин также обладает сильной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. К сожалению, рапамицин изначально не вызывал значительного интереса со стороны фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Уайет-Айерст поддержал усилия Сегала по дальнейшему изучению влияния рапамицина на иммунную систему. В конечном итоге это привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почки. Однако, до его одобрения FDA, как рапамицин работал, оставалось совершенно неизвестным.

Открытие TOR и mTOR обусловлено независимыми исследованиями натурального продукта рапамицина Джозефом Хейтманом, Рао Моввой и Майклом Н. Холлом, а также Стюартом Л. Шрейбером, Дэвидом М. Сабатини и Робертом Т. Абрахамом. В 1993 году Джордж Ливи и Майкл Н. Холл независимо друг от друга клонировали гены, которые опосредуют токсичность рапамицина у грибов, известных как гены TOR / DRR. Однако молекулярная мишень комплекса FKBP12-рапамицин у млекопитающих не была известна. В 1994 году Стюарт Л. Шрайбер, Дэвид М. Сабатини и Роберт Т. Абрахам независимо обнаружили белок, который непосредственно взаимодействует с FKBP12-рапамицином, который стал известен как mTOR благодаря своей гомологии с генами дрожжей TOR / DRR.

Рапамицин задерживает грибковую активность на G1-фазе клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах. Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. Интерес к рапамицину возобновился после открытия структурно родственного иммунодепрессивного натурального продукта FK506 в 1987 году. В 1989–90 годах было установлено, что FK506 и рапамицин ингибируют пути передачи сигналов рецептора T-клеток (TCR) и IL-2 соответственно. Два натуральных продукта были использованы для обнаружения FK506- и рапамицин-связывающих белков, включая FKBP12, и для доказательства того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-рапамицин могут действовать через механизмы усиления функции, которые нацелены на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмонта и Нолана Сигала в Merck, которые показали, что FK506 и рапамицин ведут себя как взаимные антагонисты. Эти исследования показали, что FKBP12 является возможной мишенью рапамицина, но предположили, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада.

В 1991 году кальциневрин был идентифицирован как мишень для FKBP12-FK506. Тот факт, что FKBP12-рапамицин оставался загадочным, пока генетические и молекулярные исследования на дрожжах не установили FKBP12 в качестве мишени для рапамицина, а TOR1 и TOR2 были использованы в качестве мишеней для FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах, после чего в 1994 году были проведены исследования в 1994 году. когда несколько групп, работая независимо, обнаружили киназу mTOR в качестве прямой мишени в тканях млекопитающих. Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевой мишенью генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл идентифицировали в августе 1991 года и мае 1993 года. Независимо от этого, Джордж Ливи и его коллеги позже сообщили о тех же генах, которые они назвали доминантной устойчивостью к рапамицину 1 и 2 (DRR1 и DRR2), в исследованиях, опубликованных в октябре 1993 года.

Белок, теперь называемый mTOR, был первоначально назван FRAP Стюартом Л. Шрейбером, а RAFT1 — Дэвидом М. Сабатини; FRAP1 использовался в качестве официального символа гена у людей. Из-за этих разных названий mTOR, который впервые был использован Робертом Т. Абрахамом, все больше принимается сообществом ученых, работающих над путем mTOR, для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию TOR. белок в дрожжах, который Джо Хейтман, Рао Мовва и Майк Холл назвали TOR, мишенью рапамицина. Изначально TOR был обнаружен в Biozentrum and Sandoz Pharmaceuticals в 1991 году в Базеле, Швейцария, и название TOR отдает дань уважения этому открытию, так как TOR означает дверь или ворота на немецком языке, а город Базель когда-то был окружен стеной, перемеженной ворота в город, в том числе культовый Spalentor. Точно так же с последующими открытиями TOR рыбы-зебры был назван zTOR, TOR Arabidopsis thaliana был назван AtTOR, а TOS дрозофилы был назван dTOR. В 2009 году Комитет по номенклатуре генов HUGO (HGNC) официально изменил название гена FRAP1 на mTOR, что означает механистическую мишень рапамицина.

Открытие TOR и последующая идентификация mTOR открыли дверь молекулярному и физиологическому изучению того, что сейчас называется путем mTOR, и оказали каталитическое влияние на рост области химической биологии, где небольшие молекулы используются в качестве зондов биология.

Функции

mTOR объединяет входные данные от верхних путей, включая инсулин, факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2) и аминокислоты. mTOR также определяет уровень клеточных питательных веществ, кислорода и энергии. Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, он играет важную роль в функции тканей, включая печень, мышцы, белую и коричневую жировую ткань и мозг, и не регулируется при заболеваниях человека, таких как диабет, ожирение, депрессия и некоторые виды рака. Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь с его внутриклеточным рецептором FKBP12. Комплекс FKBP12-рапамицин связывается непосредственно с доменом mTOR связывания FKBP12-рапамицин (FRB), ингибируя его активность.

Комплекс mTOR

mTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. Оба комплекса локализуются в разных субклеточных компартментах, что влияет на их активацию и функцию. После активации Rheb mTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-Rag на поверхности лизосомы, где он затем становится активным в присутствии достаточного количества аминокислот.

mTORC1

mTOR Complex 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторно-ассоциированного белка mTOR (Raptor), летального у млекопитающего с белком SEC13 8 (mLST8) и неосновных компонентов PRAS40 и DEPTOR. Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ / энергии / окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. Активность mTORC1 регулируется рапамицином, инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой, некоторыми аминокислотами и их производными (например, l-лейцином и β-гидрокси β-метилбутировой кислотой), механическими стимулами и окислительным стрессом.

mTORC2

mTOR Complex 2 (mTORC2) состоит из MTOR, рапамицин-нечувствительного компаньона MTOR (RICTOR), MLST8 и стресс-активируемой протеинкиназой белка 1 млекопитающих (mSIN1). Было показано, что mTORC2 функционирует в качестве важного регулятора актинового цитоскелета благодаря стимуляции стрессовых волокон F-actin, паксиллина, RhoA, Rac1, Cdc42 и протеинкиназы C α (PKCα). mTORC2 также фосфорилирует серин / треонин протеинкиназу Akt / PKB на остатке серина Ser473, таким образом влияя на метаболизм и выживание. Фосфорилирование серинового остатка Akt Ser473 с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование Akt на треониновом остатке Thr308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозин-протеинкиназы и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-IR) и рецептор инсулина (InsR) на остатках тирозина Tyr1131 / 1136 и Tyr1146 / 1151, соответственно, что приводит к полной активации IGF -IR и InsR.

Ингибирование рапамицином

Рапамицин ингибирует mTORC1, и это, по-видимому, обеспечивает большинство полезных эффектов препарата (включая увеличение продолжительности жизни в исследованиях на животных). Рапамицин оказывает более сложное действие на mTORC2, ингибируя его только в определенных типах клеток при длительном воздействии. Нарушение mTORC2 вызывает диабетические симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину.

Эксперименты по удалению генов

Сигнальный путь mTORC2 менее определен, чем сигнальный путь mTORC1. Функции компонентов комплексов mTORC были изучены с использованием нокдаунов и нокаутов, и было обнаружено, что они продуцируют следующие фенотипы:

NIP7: нокдаун снижает активность mTORC2, о чем свидетельствует снижение фосфорилирования субстратов mTORC2.
RICTOR: Сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует индуцированное фактором роста PKC-фосфорилирование. Конститутивная делеция Rictor у мышей ведет к эмбриональной летальности, в то время как тканеспецифическая делеция приводит к различным фенотипам. Распространенным фенотипом делеции Rictor в печени, белой жировой ткани и бета-клетках поджелудочной железы является системная непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину в одной или нескольких тканях. Снижение экспрессии Rictor у мышей снижает продолжительность жизни мужчин, но не женщин.
mTOR: ингибирование mTORC1 и mTORC2 с помощью PP242 [2- (4-амино-1-изопропил-1N-пиразоло [3,4-d] пиримидин-3-ил) -1N-индол-5-ола] приводит к аутофагии или апоптоз; Ингибирование только mTORC2 с помощью PP242 предотвращает фосфорилирование сайта Ser-473 на AKT и задерживает клетки в фазе G1 клеточного цикла. Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни.
PDK1: нокаут смертелен, гипоморфный аллель приводит к меньшему объему органа и размеру организма, но нормальной активации АКТ
AKT: нокаутные мыши испытывают спонтанный апоптоз (AKT1), тяжелый диабет (AKT2), ​​мелкий мозг (AKT3) и дефицит роста (AKT1 / AKT2). Мыши, гетерозиготные по AKT1, имеют увеличенную продолжительность жизни.
TOR1, ортолог S. cerevisiae mTORC1, является регулятором метаболизма углерода и азота; Штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также на доступность углерода, что указывает на то, что он является ключевым питательным преобразователем у дрожжей.

Клиническое значение

Старение

Было установлено, что снижение активности TOR увеличивает продолжительность жизни у S. cerevisiae, C. elegans и D. melanogaster. Ингибитор mTOR рапамицин увеличивает продолжительность жизни у мышей.

Предполагается, что некоторые режимы питания, такие как ограничение калорий и метионина, вызывают увеличение продолжительности жизни за счет снижения активности mTOR. Некоторые исследования предполагают, что передача сигналов mTOR может возрастать во время старения, по крайней мере, в определенных тканях, таких как жировая ткань, и рапамицин может действовать частично, блокируя это увеличение. Альтернативная теория заключается в том, что передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии, и хотя передача сигналов высокого mTOR хороша в молодости, она поддерживается на неоправданно высоком уровне в пожилом возрасте. Ограничение калорий и ограничение метионина могут действовать частично, ограничивая уровни незаменимых аминокислот, включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. Было показано, что введение лейцина в мозг крысы снижает потребление пищи и массу тела посредством активации пути mTOR в гипоталамусе.

Согласно теории свободнорадикального старения активные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижают выработку АТФ. Впоследствии, через чувствительный к АТФ АМФК, путь mTOR ингибируется, и синтез белка, потребляющего АТФ, подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активирующий рибосому. Следовательно, доля поврежденных белков увеличивается. Более того, разрушение mTORC1 напрямую подавляет митохондриальное дыхание. Этим положительным откликам на процесс старения противодействуют защитные механизмы: снижение активности mTOR (среди прочих факторов) усиливает удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии.

Рак

Чрезмерная активация передачи сигналов mTOR вносит значительный вклад в возникновение и развитие опухолей, и было обнаружено, что активность mTOR является дерегулированной при многих типах рака, включая рак молочной железы, предстательной железы, легкого, меланому, мочевой пузырь, мозг и почечный рак. Причин конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных мутаций в опухоле-супрессоре гена PTEN. PTEN-фосфатаза отрицательно влияет на передачу сигналов mTOR, вмешиваясь в действие PI3K, вышестоящего эффектора mTOR. Кроме того, активность mTOR не регулируется во многих случаях рака в результате повышенной активности PI3K или Akt. Точно так же избыточная экспрессия нижестоящих эффекторов mTOR 4E-BP1, S6K и eIF4E приводит к плохому прогнозу рака. Кроме того, мутации в белках TSC, которые ингибируют активность mTOR, могут привести к состоянию, называемому комплексом туберозного склероза, которое проявляется в виде доброкачественных поражений и увеличивает риск почечно-клеточного рака.

Было показано, что увеличение активности mTOR стимулирует прогрессирование клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток главным образом благодаря его влиянию на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно, подавляя аутофагию. Конститутивно активированная функция mTOR обеспечивает клетки карциномы кислородом и питательными веществами за счет увеличения трансляции HIF1A и поддержания ангиогенеза. mTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток для поддержки их повышенной скорости роста — активации гликолитического метаболизма. Akt2, субстрат mTOR, в частности mTORC2, усиливает экспрессию гликолитического фермента PKM2, таким образом способствуя эффекту Варбурга.

Болезнь Альцгеймера

Передача сигналов mTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (AD) в нескольких аспектах, что указывает на ее потенциальную роль как участника прогрессирования заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозге AD. Например, посмертные исследования мозга человека с АД выявили нарушение регуляции в PTEN, Akt, S6K и mTOR. Передача сигналов mTOR, по-видимому, тесно связана с присутствием растворимых амилоидных бета (Aβ) и тау-белков, которые агрегируют и образуют два признака заболевания: бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки, соответственно. Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K / AKT, который, в свою очередь, активирует mTOR. Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени mTOR, о которой известно, что она обладает более высокой экспрессией в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. Клетки яичника китайского хомяка, трансфицированные семейной мутацией AD 7PA2, также проявляют повышенную активность mTOR по сравнению с контролем, и гиперактивность блокируется с помощью ингибитора гамма-секретазы. Эти исследования in vitro предполагают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов mTOR; однако считается, что значительно большие цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR.

В соответствии с данными, наблюдаемыми in vitro, было показано, что активность mTOR и активированный p70S6K значительно увеличиваются в коре и гиппокампе на животных моделях AD по сравнению с контрольной группой. Фармакологическое или генетическое удаление Aβ на животных моделях AD устраняет нарушение нормальной активности mTOR, указывая на прямое участие Aβ в передаче сигналов mTOR. Кроме того, при введении олигомеров Aβ в гиппокампы нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR. Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, который отделяется от гипорактивности mTOR и обеспечивает ее, когда она фосфорилируется; ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает Aβ-индуцированную гиперактивность mTOR. Учитывая эти результаты, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при AD.

Гиперфосфорилирование тау-белков в нейрофибриллярные клубки является одним из признаков AD. Было показано, что активация p70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет повышения фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. Также было высказано предположение, что mTOR способствует патологии тау путем увеличения трансляции тау и других белков.

Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти, двух процессов, которые серьезно нарушены у пациентов с БА. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание белкового гомеостаза имеет важное значение для пластичности нервной системы и регулируется mTOR. Как избыточное, так и недостаточное производство белка в результате активности mTOR, по-видимому, способствует ухудшению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате повышенной активности mTOR, может быть уменьшен путем лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в воздействии на когнитивные функции через синаптическую пластичность. Еще одним доказательством активности mTOR в нейродегенерации являются недавние открытия, демонстрирующие, что eIF2α-P, являющаяся основной мишенью пути mTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого трансляционного торможения.

Некоторые данные указывают на роль mTOR в снижении клиренса Aβ. mTOR является негативным регулятором аутофагии, поэтому гиперактивность в передаче сигналов mTOR должна снижать клиренс Aβ в мозге AD. Нарушения при аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза при заболеваниях с неправильной укладкой белков, включая БА. Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона показывают, что лечение рапамицином облегчает очистку агрегатов хантингтина. Возможно, такая же обработка может быть полезна и для удаления отложений Aβ.

Синтез белка и рост клеток

Активация mTORC1 необходима для синтеза белка миофибриллярных мышц и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ на физические нагрузки и прием определенных аминокислот или производных аминокислот. Стойкая инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах способствует потере мышечной массы и силы во время истощения мышц в пожилом возрасте, раковой кахексии и атрофии мышц из-за отсутствия физической активности. Активация mTORC2, по-видимому, опосредует разрастание нейритов в дифференцированных мышиных клетках нейрона. Прерывистая активация mTOR в префронтальных нейронах β-гидрокси β-метилбутиратом ингибирует связанное с возрастом снижение когнитивных функций, связанное с обрезкой дендритов у животных, что также наблюдается у людей.

Лизосомное повреждение ингибирует mTOR и вызывает аутофагию

Активный mTORC1 расположен на лизосомах. mTOR ингибируется, когда лизосомальная мембрана повреждена различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как инвазивные бактерии, мембранные проникающие химические вещества, дающие осмотически активные продукты (этот тип повреждения может быть смоделирован с использованием проникающих через мембрану дипептидных предшественников, которые полимеризуются в лизосомах) агрегаты амилоидного белка (см. выше раздел о болезни Альцгеймера) и цитоплазматические органические или неорганические включения, включая кристаллы урата и кристаллический кремнезем. Процесс инактивации mTOR после лизосомальной эндомембраны опосредуется белковым комплексом, называемым GALTOR. В основе GALTOR находится галектин-8, член β-галактозидсвязывающего суперсемейства цитозольных лектинов, называемых галектинами, который распознает повреждение лизосомальной мембраны путем связывания с открытыми гликанами на просветной стороне ограничивающей эндомембраны. После повреждения мембраны галектин-8, который обычно связывается с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, но теперь вместо этого связывается с SLC38A9, RRAGA / RRAGB и LAMTOR1, ингибируя функцию обмена гуанинового нуклеотида у Ragulator (комплекс LAMTOR1-5) — TOR является негативным регулятором аутофагии в целом, лучше всего изучен во время ответа на голодание, который является метаболическим ответом. Однако при повреждении лизосом ингибирование mTOR активирует аутофагический ответ в своей функции контроля качества, что приводит к процессу, называемому лизофагией, который удаляет поврежденные лизосомы. На этой стадии другой галектин, галектин-3, взаимодействует с TRIM16, чтобы направлять селективную аутофагию поврежденных лизосом. TRIM16 собирает ULK1 и главные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1) других комплексов (Beclin 1-VPS34-ATG14 и ATG16L1-ATG5-ATG12), инициирующих аутофагию, многие из которых находятся под отрицательным контролем mTOR напрямую, например ULK1- Комплекс ATG13, или косвенно, такой как компоненты класса III PI3K (Beclin 1, ATG14 и VPS34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования с помощью ULK1, когда он не ингибируется mTOR. Эти компоненты, приводящие к аутофагии, физически и функционально связаны друг с другом, объединяя все процессы, необходимые для аутофагосомального образования: (i) комплекс ULK1-ATG13-FIP200 / RB1CC1 связывается с аппаратом конъюгации LC3B / GABARAP посредством прямого взаимодействия между FIP200 / RB1CC1 и ATG16L1. Комплекс ULK1-ATG13-FIP200 / RB1CC1 связывается с Beclin 1-VPS34-ATG14 посредством прямого взаимодействия между доменом HORMA ATG13 и ATG14, ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P, ферментным продуктом класса III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. Таким образом, инактивация mTOR, инициируемая через GALTOR при повреждении лизосом, плюс одновременная активация с помощью галектина-9 (который также распознает нарушение лизосомальной мембраны) AMPK, который непосредственно фосфорилирует и активирует ключевые компоненты (ULK1, Beclin 1) систем аутофагии, перечисленных выше, и дальнейшая инактивация mTORC1, допускает сильную индукцию аутофагии и аутофагическое удаление поврежденных лизосом. Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, вызываемые галектином: убиквитинирование TRIM16-ULK1-Beclin-1 стабилизирует эти комплексы, способствуя активации аутофагии, как описано выше. ATG16L1 обладает внутренней аффинностью к убиквитину); в то время как убиквитинирование специфической для глициопротеина FBXO27-обеспеченной убиквитин-лигазой нескольких поврежденных гликозилированных лизосомальных мембранных белков, таких как LAMP1, LAMP2, GNS / N-ацетилглюкозамин-6-сульфатаза, TSPAN6 / тетраспанин-6, PSAP / TMEM19, PSAP / prosap19 Трансмембранный белок 192 может способствовать выполнению лизофагов через аутофагические рецепторы, такие как p62 / SQSTM1, который рекрутируется во время лизофагов, или других функций, которые будут определены.

Склеродермия

Склеродермия, также известная как системный склероз, представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся затвердеванием (склеро) кожи (дермы), которое поражает внутренние органы в его более тяжелых формах. mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, и блокада пути mTORC исследуется в качестве лечения склеродермии.

Ингибиторы mTOR в качестве терапии

Трансплантация

Ингибиторы mTOR, например рапамицин, уже используется для предотвращения отторжения трансплантата.

Болезнь накопления гликогена

В некоторых статьях сообщается, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) может быть увеличено в скелетных мышцах. Это открытие представляет потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена, которая включает накопление гликогена в мышцах.

Противоопухолевая терапия

Существует два основных ингибитора mTOR, используемых при лечении рака человека, темсиролимус и эверолимус. Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточный рак (темсиролимус) и рак поджелудочной железы, рак молочной железы и почечно-клеточный рак (эверолимус). Полный механизм этих агентов неясен, но считается, что они функционируют, нарушая ангиогенез опухоли и вызывая нарушение перехода G1 / S.

Анти-старение

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения / профилактики некоторых возрастных состояний, включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. После кратковременного лечения ингибиторами mTOR у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) у субъектов, получавших лечение, в течение года наблюдалось снижение числа инфекций.

Сообщалось, что различные природные соединения, включая галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин, куркумин и ресвератрол, ингибируют mTOR при применении к изолированным клеткам в культуре. Пока еще нет доказательств того, что эти вещества ингибируют передачу сигналов mTOR при приеме в качестве пищевых добавок. Однако натуральное вещество берберин доступно в качестве биологически активной добавки. В живых клетках он локализуется в митохондриях, ингибирует комплекс I дыхательной цепи, тем самым уменьшая АТФ (увеличивая соотношение AMP / ATP), что приводит к активации AMPK и подавлению передачи сигналов mTOR, что согласуется с его потенциальными антивозрастными свойствами.

ОСТАВЬТЕ ОТВЕТ

Please enter your comment!
Please enter your name here

три + 18 =